Secvențierea completă a genomului a fost, până de curând, ultimul cuvânt în diagnosticul bolilor rare. Pentru 424 de pacienți, însă, acest cuvânt a fost unul singur: tăcere. ADN-ul lor fusese citit integral, iar tot ce putea fi găsit fusese găsit. Cauza bolii rămânea, totuși, invizibilă.
O echipă internațională de cercetători a decis să privească dincolo de codul genetic. Au căutat nu instrucțiunile, ci rezultatul lor concret. Au măsurat aproape 1 500 de proteine care circulau în sângele acestor pacienți.
Rezultatul a schimbat complet perspectiva asupra a ceea ce înseamnă un diagnostic. Pentru treisprezece dintre acești oameni, testul a oferit un răspuns clar, confirmat genetic. Pentru alți douăzeci și trei, a deschis o pistă serioasă, o direcție în care cercetătorii pot continua.
În total, 36 de cazuri care păreau blocate au primit un nou impuls. Dar cum a fost posibil ca un simplu test de sânge să reușească acolo unde genomul complet a eșuat?
Proteinele transformă incertitudinea genetică în dovadă
Răspunsul ține de o distincție fundamentală. O genă este un plan, o listă de instrucțiuni. Proteinele sunt execuția acestor instrucțiuni. O mutație poate fi prezentă în ADN, dar efectul ei real se vede abia în biologia vie a organismului.
O variantă genetică poate fi o simplă variație inofensivă, poate fi cauza unei boli sau poate fi o necunoscută totală. Această a treia categorie, numită variantă cu semnificație incertă, este coșmarul geneticienilor.
Secvența ADN-ului nu poate spune, de una singură, dacă o astfel de variantă chiar face ceva. Proteinele, însă, nu mint. Dacă o genă este defectă, proteina corespunzătoare este adesea produsă în cantități anormale.
Detectarea acestei anomalii în sânge transformă o simplă presupunere teoretică într-o dovadă funcțională. Exact aceasta a fost strategia cercetătorilor de la Queen Mary University of London, Berlin Institute of Health de la Charité și Genomics England.
Au folosit un test de profilare proteică numit Olink Explore 1536, capabil să măsoare 1 463 de proteine în serul fiecărui pacient. Pentru treisprezece pacienți, nivelurile anormal de scăzute ale anumitor proteine au fost suficiente pentru a confirma diagnostice genetice care păreau imposibile.
Sângele a acționat ca un arbitru, stabilind care variante genetice erau cu adevărat relevante. Un caz ilustrează perfect această logică. O variantă rară în gena TIE1 a fost găsită doar la un pacient și la tatăl său, ambii suferind de aceeași afecțiune cardiacă monogenică.
Nivelul proteinei corespunzătoare era anormal de scăzut la amândoi. Două indicii convergente, o familie, un diagnostic care devine credibil. Fără analiza proteinelor, această variantă ar fi rămas probabil o simplă curiozitate genetică.
Cercetătorii au observat că această abordare este deosebit de utilă pentru două tipuri de variante genetice, tocmai cele mai dificil de interpretat.
Variantele false-sense, care reprezentau 52,5% din diagnosticele obținute, și variantele din regiunea de splicare, cu 27,5%, sunt categorii în care impactul funcțional nu este evident doar din secvența ADN-ului. Pentru acestea, testul proteic oferă exact informația lipsă.
Un progres real, dar nu o soluție universală
Ar fi tentant să ne imaginăm că acest test devine disponibil imediat pentru orice pacient aflat în impas diagnostic. Autorii studiului sunt însă extrem de precauți. Tehnologia actuală măsoară doar o fracțiune din proteinele codificate de genomul uman.
Nu toate proteinele relevante pentru o boală pot fi detectate în mod fiabil în sânge. Iar nu toate variantele patogene modifică cantitatea de proteină circulantă. Treisprezece diagnostice din 424 de pacienți reprezintă un progres real, dar sunt departe de a fi o soluție universală.
Athanasios Kousathanas, cercetător principal în știința datelor la Genomics England, rezumă miza: una dintre cele mai mari provocări ale genomicii bolilor rare este să înțelegi care variante genetice contribuie efectiv la starea de sănătate a unei persoane.
Datele proteice nu înlocuiesc secvențierea, ci o completează. Înainte de o generalizare clinică, mai trebuie depășite obstacole tehnice: numărul de proteine măsurabile, sensibilitatea testelor și stabilirea unor intervale de referință solide.
Este important de subliniat că acest studiu a folosit datele proiectului britanic „100.000 Genomes Project”, o inițiativă de cercetare la scară foarte largă, nu un instrument de rutină spitalicească. Deocamdată, niciun laborator nu oferă acest test combinat în practica curentă.
Pacienții care au nevoie de un diagnostic vor continua, în mare parte, să depindă de secvențierea clasică și de reanalizele succesive ale acesteia.
Dar pentru prima dată, o abordare care privește biologia în acțiune, nu doar codul care o programează, a demonstrat că poate oferi răspunsuri acolo unde totul părea deja spus.
