Un pătrat nu ar trebui să încapă într-un cerc. Și totuși, dacă reușește să deformeze cercul din interior, regulile jocului se schimbă complet.
Exact această răsturnare de situație, la nivel molecular, tocmai a fost surprinsă de oamenii de știință de la Universitatea din Tübingen și de la Universitatea din Buffalo.
Descoperirea, publicată pe 15 septembrie în revista Angewandte Chemie International Edition, aruncă în aer o presupunere veche de decenii în chimia farmaceutică. Un potențial medicament, creat pentru a bloca o proteină implicată în cancer, s-a izbit de un obstacol fizic aproape insurmontabil.
Conform logicii clasice, o moleculă prea voluminoasă pentru locul ei de acțiune este automat eliminată din cursa pentru noi terapii. E un refuz mecanic, o regulă nescrisă a screening-ului: dacă piesa nu se potrivește, nu forțezi. Doar că această moleculă a refuzat să respecte regula.
În loc să fie respinsă, ea a forțat proteina să se îndoaie și să se modeleze în jurul ei, ca o încuietoare care își răsucește mecanismul intern pentru a accepta o cheie aparent nepotrivită.
Rezultatul nu este doar o curiozitate de laborator, ci o performanță numerică rar întâlnită: selectivitate îmbunătățită de 12 000 de ori și o potență de 110 de ori mai mare decât orice compus existent.
De ce p38 delta este atât de greu de blocat
Proteina în cauză, numită p38 delta, este o kinază, adică un comutator biochimic a cărui activitate necontrolată apare în mai multe tipuri de tumori. Blocarea ei specifică este Sfântul Graal al multor echipe de cercetare, pentru că kinazele din aceeași familie seamănă între ele ca niște gemeni.
Un inhibitor care lovește p38 delta riscă să lovească și p38 alfa sau p38 gamma, declanșând efecte secundare imprevizibile. Până acum, soluția părea să fie găsirea unei chei perfecte pentru o singură încuietoare, o misiune aproape imposibilă din cauza asemănărilor structurale.
Povestea acestei descoperiri începe însă într-un loc neașteptat: în sertarele unui doctorat. Nico J. Seidler, aflat sub îndrumarea profesorului Laufer la Tübingen, a sintetizat o serie de molecule destinate acestor kinaze.
Printre ele, una singură ieșea din rând, arătând o preferință aproape inexplicabilă pentru p38 delta. Nimeni nu înțelegea de ce. Răspunsul avea să vină abia când imaginile obținute prin cristalografie au scos la iveală mecanismul ascuns.
Coliziunea transformată în îmbrățișare rescrie proiectarea medicamentelor
Ceea ce au văzut cercetătorii a fost o coliziune transformată în îmbrățișare. O parte a moleculei s-a izbit de o buclă flexibilă a proteinei, iar impactul a îndoit bucla.
Această îndoire a adus bucla în contact cu o altă zonă a moleculei, declanșând o reacție în lanț care a făcut proteina să se înfășoare complet în jurul invadatorului.
Fenomenul a fost botezat „bump-kink”, adică „lovitura care îndoaie”, și descrie un mecanism prin care molecula nu doar se leagă, ci își construiește singură spațiul de care are nevoie. Implicațiile practice sunt uriașe.
Dacă proiectarea clasică a medicamentelor se baza pe găsirea unei potriviri perfecte într-o cavitate rigidă, noul principiu inversează complet perspectiva.
Chimiștii pot acum să exploateze flexibilitatea naturală a proteinelor pentru a crea inhibitori personalizați, capabili să distingă între variante aproape identice ale aceleiași familii. Asta înseamnă mai puține efecte adverse și o precizie terapeutică nemaiîntâlnită până acum.
Întrebarea care rămâne suspendată este dacă acest truc molecular poate fi reprodus și în alte cazuri. Echipele din Tübingen și Buffalo caută deja alte bucle flexibile la alte ținte terapeutice, în speranța că același tip de pliere forțată poate fi provocat și acolo.
Dacă da, s-ar putea ca multe molecule considerate inutile doar pentru că nu se potrivesc din prima să merite o a doua șansă.
